腸道紊亂作為靶向治療

腸道菌群被定義為定居于腸道的細(xì)菌，病毒，寄生蟲和真菌的全部種群， 成人腸道菌群由2000多種細(xì)菌組成，其中密度和多樣性從胃到結(jié)腸逐漸增加。健康的腸道微生物群是一個(gè)具有多樣化，穩(wěn)定，抗性和有彈性的微生物生態(tài)系統(tǒng)。 生態(tài)失調(diào)是由環(huán)境和宿主相關(guān)因素驅(qū)動(dòng)的菌群功能和組成紊亂所造成。菌群主要由環(huán)境因素形成， 擬桿菌和厚壁菌門是兩個(gè)主要的門，共占微生物群的90%。 處于紊亂的腸道菌群越來越多地牽涉到許多疾病的發(fā)病和進(jìn)展。 然而，生態(tài)失調(diào)是反映了疾病本身引起的變化，還是應(yīng)該被認(rèn)為是發(fā)病機(jī)制中的驅(qū)動(dòng)步驟，并不總是被理解。生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致一些代謝途徑的紊亂，從而影響腸道內(nèi)外的免疫和機(jī)械功能，并損害定植抗性，這些過程可能會(huì)被FMT還原，如圖1所示。

注：示意圖中展示了FMT的機(jī)制(通過FMT如何恢復(fù)正常微生物組成使其發(fā)揮作用)。直接途徑與宿主無關(guān)，與FMT轉(zhuǎn)移。宿主相關(guān)因素參與間接途徑。觀察到的FMT的臨床效應(yīng)與一種或多種途徑的擾動(dòng)有關(guān)，臨床試驗(yàn)中列出的病癥發(fā)現(xiàn)了FMT的影響?？s寫：FMT，糞菌移植;IBD，炎癥性腸病;IBS，腸易激綜合征;MDRO，多藥耐藥菌;SCFA，短鏈脂肪酸。

定植抗性

定植抗性是健康微生物群對(duì)入侵細(xì)菌病原體和共生細(xì)菌過度生長(zhǎng)提供的保護(hù)。雖這一過程我們知之甚少，但其似乎是通過直接(宿主無關(guān))和間接(宿主相關(guān))途徑發(fā)生的。直接途徑包括營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)，細(xì)菌素(通常由細(xì)菌產(chǎn)生的具有窄譜抗微生物特性的肽)的產(chǎn)生，噬菌體(能裂解細(xì)菌細(xì)胞的病毒)和VI型分泌系統(tǒng)的存在，間接途徑包括由先天性免疫受體和短鏈脂肪酸(SCFA)代謝介導(dǎo)的上皮屏障維持，以及膽汁酸代謝，膽汁酸代謝可影響細(xì)菌的萌發(fā)、生長(zhǎng)及孢子形成。

短鏈脂肪酸

SCFAs由腸道菌群通過發(fā)酵難消化的淀粉和復(fù)合糖所產(chǎn)生，腸道中最常見的SCFAs是丙酸鹽，乙酸鹽和丁酸鹽。擬桿菌主要產(chǎn)生丙酸鹽和乙酸鹽，而厚壁菌主要產(chǎn)生丁酸鹽，與SCFAs相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)作用包括增強(qiáng)屏障功能和腸道上皮細(xì)胞的增殖，減少促炎性細(xì)胞因子的誘導(dǎo)以及刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存在，這些細(xì)胞的增加可促進(jìn)粘膜內(nèi)穩(wěn)態(tài)和防止結(jié)腸炎癥。而短鏈脂肪酸可改善腸道上皮細(xì)胞和白細(xì)胞的炎癥狀態(tài)。FMT可能通過解決生態(tài)失調(diào)或直接轉(zhuǎn)移SCFAs來影響SCFA代謝，這可能是觀察到的FMT在代謝綜合征、HE和IBD中的作用的基礎(chǔ)。

膽汁酸代謝

95%的初級(jí)膽汁酸在回腸末端被重新吸收再用于腸肝循環(huán)，5%不能被腸肝循環(huán)重吸收的酸通過7α-脫羥基作用作為次級(jí)膽汁酸再進(jìn)行相關(guān)循環(huán)。由某些細(xì)菌介導(dǎo)， 初級(jí)和次級(jí)膽汁酸在防止細(xì)菌過度生長(zhǎng)，免疫調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)腸道上皮完整性方面發(fā)揮著重要作用，缺乏G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體-1的小鼠對(duì)結(jié)腸炎的易感性表現(xiàn)出增加效應(yīng)，此外，膽汁酸通過抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來抑制人巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，在CDI中，生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致初級(jí)膽汁酸向次級(jí)膽汁酸的轉(zhuǎn)化減少。 初級(jí)膽汁酸可能促進(jìn)艱難梭菌的萌發(fā)， 而次級(jí)膽汁酸阻止其發(fā)芽， FMT可能通過糾正生態(tài)失調(diào)或直接轉(zhuǎn)移原發(fā)性和繼發(fā)性膽汁酸來恢復(fù)膽汁酸代謝。

糞菌移植的方案和標(biāo)準(zhǔn)化

迄今為止，F(xiàn)MT不是一種標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，根據(jù)當(dāng)?shù)爻绦虻牟煌桨敢灿兴煌?，此外，有關(guān)FMT的立法也不統(tǒng)一，盡管FMT用于rCDI是許多國家公認(rèn)的治療方法。FMT的優(yōu)選給藥途徑仍然是討論的話題， FMT可通過上消化道途徑，經(jīng)十二指腸管或膠囊口服，或通過下消化道途徑，經(jīng)結(jié)腸鏡檢查或灌腸進(jìn)行。盡管FMT通過灌腸需要反復(fù)嘗試，但無論給藥途徑如何，F(xiàn)MT用于解決CDI的功效似乎都大致相同。最近的一項(xiàng)研究表明，口服膠囊化FMT治療的患者治愈率高，這種方法可能會(huì)減少患者的不適，但是該方法需要吞服大量膠囊且這些膠囊不易獲得。一般建議在上消化道, FMT之前用較少量的聚乙二醇溶液進(jìn)行腸道灌洗，盡管它對(duì)觀察到的療效的貢獻(xiàn)是有問題的，因?yàn)榭诜z囊化的FMT在沒有事先腸道灌洗的情況下似乎也是有效的。其他藥物，包括質(zhì)子泵抑制劑，也會(huì)影響微生物群，它們是否影響FMT結(jié)果目前尚不清楚。